诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

新时代拥军优属拥政爱民工作创新发展综述******

铸就坚如磐石的军政军民团结

——新时代拥军优属拥政爱民工作创新发展综述

　　拥军优属、拥政爱民，是广大军民在中国共产党领导下的一个伟大创造，是我们的优良传统和特有政治优势。

　　党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央对弘扬双拥光荣传统、加强军政军民团结高度重视，提出一系列重大思想，作出一系列重大决策，部署一系列重大工作。军地双方适应强国强军大势，充分认清加强军政军民团结的重要意义，在传承中发展、在创新中前行，把双拥工作抓得更加扎实有效，谱写了新时代军地军民团结奋斗、共创民族复兴伟业的辉煌篇章。

　　顺应时代，双拥工作组织领导更加坚强有力

　　“当今世界正在发生深刻复杂的变化，我们党、国家、军队建设事业站在了新的历史起点上，需要全党全军全国各族人民同心同德、团结奋进”；

　　“新形势下，双拥工作只能加强、不能削弱”；

　　“发挥双拥工作联系军地军民的桥梁纽带作用，更好服务党和国家工作大局、国防和军队建设全局”……

　　党的十八大以来，习近平总书记对双拥工作作出一系列重要指示，为新时代双拥工作发展指明了前进方向，提供了根本遵循。军地各级坚决贯彻习近平总书记关于双拥工作的重要指示精神，着眼强化双拥工作围绕中心、服务大局地位作用，紧跟国家治理体系和治理能力现代化进程，在顶层设计、工作运行等方面谋篇布局，建立完善新时代双拥工作制度机制，为双拥工作高质量发展奠定坚实基础。

　　领导和工作机构持续健全。成立退役军人事务部，负责退役军人服务管理、移交安置、优抚褒扬等工作，组织指导全国拥军优属工作；设立军队参加和支援经济社会建设领导小组，专司统筹军队援建工作；调整全国双拥工作领导小组，39个成员单位涵盖党政军群各个方面……从国家到省、市、县，各级双拥工作领导和工作机构不断完善，领导小组成员单位、工作规则、职责分工细化规范，形成军地相互支持、团结奋斗的良好局面。

　　政策法规体系加快构建。全国人大制定军人地位和权益保障法、退役军人保障法，修订国防法、兵役法；中央军委出台首部群众工作规定，制定《关于军队做好参与巩固拓展脱贫攻坚成果同乡村振兴有效衔接工作的意见》；军地有关职能部门相继出台关于加强军人军属优待、拥军支前、深入开展军民共建社会主义精神文明活动、进一步加强随军家属就业安置工作等方面的文件……各地积极研究制定拥军优属、军转安置、优抚褒扬等配套政策文件300余份，双拥工作制度化规范化水平进一步提升。

　　运行机制不断优化创新。全国双拥工作领导小组着眼平时服务保障、战时拥军支前，建立健全双拥系统应急应战响应机制；全国双拥办制度化落实成员单位专题协商、联络员工作会商、情况通报、军地合署办公等机制，解决矛盾问题、形成军地合力；全国双拥工作领导小组、退役军人事务部、中央军委政治工作部，每4年命名表彰一批全国双拥模范城（县）、双拥模范单位和个人，在全国产生广泛影响，持续掀起双拥热潮。河北、吉林、上海、江苏、浙江、福建、广东……军地各方领导带动，双拥服务组织、志愿服务队广泛建立，新经济组织、新社会组织拥军机制日益健全，激发起新时代双拥工作创新发展的深厚力量。

　　凝心聚力，军民团结奋斗思想根基坚实牢固

　　近千封书信、数千公里路程，一头连着江淮大地，一头连着雪域边关。

　　从2021年春天开始，新疆军区某团官兵和安徽安庆10多所中小学校的师生，通过“纸面”“云端”分享感动、传递温暖，完成一堂又一堂特殊的国防教育课，把关心国防、热爱国防、建设国防、保卫国防的种子播撒进座座校园。

　　“最伟大的力量是同心合力。”党的十八大以来，军地各级坚持把学习贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想作为首要政治任务，用党的创新理论武装引领，用共同理想信念凝心聚气，围绕爱国拥军、爱民奉献深入开展双拥宣传教育，引导广大军民同心合力投身强国强军伟大实践。

　　——党的创新理论武装扎实有效。

　　西藏军区某边防团布宗边防连与驻地村党支部结对共学，联勤保障部队大连康复疗养中心组织理论骨干深入社区宣讲，青海省军区借助军地联教联育机制让党的声音传遍雪域高原……去年金秋十月以来，学习贯彻党的二十大精神成为军地各级开展双拥宣传教育的重中之重。

　　军地各级普遍采取专题学习、办班培训、理论研讨等形式，深化习近平新时代中国特色社会主义思想武装，深入贯彻习近平强军思想，把握党的百年奋斗重大成就和历史经验，感悟军政军民团结的优良传统和特有政治优势，深刻领悟“两个确立”的决定性意义，不断增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”，贯彻军委主席负责制，忠心永向党、奋斗新时代的思想政治根基更加牢固。

　　——全民国防观念进一步增强。

　　我们的国防是全民的国防，推进国防和军队现代化是全党全军全国各族人民的共同事业。

　　着眼引导广大干部群众牢固树立总体国家安全观，增强双拥意识和国防观念，组织开展“旗帜引领、同心铸梦”等系列双拥主题教育，指导各地广泛开展军民共建社会主义精神文明及军营开放、烈士纪念日等教育实践活动；组织在民航、高铁、医院等公共场所设置“军人依法优先”标识；每年发布致双拥模范和优抚对象慰问信，评选发布“最美退役军人”“最美拥军人物”；召开全国双拥模范命名表彰大会，隆重表彰全国双拥模范城（县）、双拥模范单位和个人；国防教育进学校、进课堂、进教材……“家是最小国，国是千万家”，全社会日益形成的国防共识，串起了个人、家庭、国家的同心圆。

　　——双拥文化建设稳步推进。

　　“半条棉被”，反映了军民鱼水情深的鲜明标识：长征途经湖南汝城县沙洲村，3名女红军借宿徐解秀老人家中，临走时，把仅有的一床被子剪下一半留下。2020年，这个令人动容的故事被搬上银幕。

　　除推出一批讴歌双拥旋律的精品力作，军地还组织拍摄《新时代铸就双拥新辉煌》《情怀与担当》电视专题片，开展双拥歌曲、微视频和微电影主题文艺作品征集评选，并在主流媒体开设相关专题专栏；天津、上海、宁夏等地普遍设立双拥主题公园、广场和街区；内蒙古一支支乌兰牧骑活跃在一线，传扬军民携手戍边感人故事……双拥文化润物无声、遍地开花，持续激发广大军民爱国拥军、爱民奉献的思想自觉、政治自觉和行动自觉。

　　强国强军，军地多层次全方位合作硕果累累

　　进入新时代，围绕实现中华民族伟大复兴的中国梦和党在新时代的强军目标，军地奋力承担起新时代双拥工作使命任务，地方各级党委、政府和广大人民群众把支持部队建设作为义不容辞的责任，部队官兵视人民为亲人、把驻地当故乡，形成军地合力良好局面，汇聚起强国强军的强大力量。

　　——人民军队始终和人民同呼吸、共命运、心连心。

　　航迹遍及7省区，飞播总面积超2600万亩，在陕北播撒出165个万亩以上连片绿化基地，这是空军某运输搜救团一大队创造的绿色奇迹；与驻地巴仁乡十六村组织联建、产业联抓、文明联创，帮扶昔日贫穷落后的边疆小乡村成为远近闻名的小康村、文明村，这是新疆军区某师火力团交出的优异答卷。

　　放眼全军，他们是先进典型，更是生动缩影。

　　在经济社会发展中，大力支持京津冀协同发展、长三角一体化等国家重大战略实施，参与重大工程建设180多项、生态文明保护项目860多个；在脱贫攻坚战场上，定点帮扶4100个村，协助发展产业项目8351个，帮助贫困群众92.4万人；在特色援建行动中，持续深化党建、教育、医疗等援建，结对援建“八一爱民学校”360所，对口帮扶地方优抚医院60所，在新疆、西藏等地建设“惠民驿站”100个……全军官兵牢记全心全意为人民服务的根本宗旨，以实际行动为国兴利、为民造福。

　　——谁把人民放在心上，人民就把谁放在心上。

　　助推改革强军战略。各地各部门积极协助做好军事用地保障、配套设施建设、水电油气供应等工作，支持建设1900多项军事重点工程。全国双拥办建立完善军地互办实事“双清单”制度，采取专项调研、现地督导、挂账销号等方式，协调各地解决训练场地建设使用、全面停止有偿服务、军事设施建设保护等问题。东部战区陆军机关组建后进驻福建省福州市，市委、市政府主要领导第一时间前去走访，帮助解决实际困难，120名异地调入的机关干部不到半年就搬进当地公租房小区。

　　服务部队备战打仗。各地大力支持部队遂行联演联训、跨区机动、海上维权、反恐维稳等多样化军事任务，扎实搞好演训场地、交通运输、安全警戒、后勤供给等保障工作，形成部队练打仗、地方练支前生动局面。全国双拥模范城（县）积极与边海防基层部队结对共建，帮助解决吃水、用电等实际困难。自然资源部、国家电网公司和山东省青岛市，投入1.92亿元专门为长门岩岛驻军铺设海底电缆、升级海水淡化装置。江苏省投入700多万元，帮助西藏山南地区基层连队建设保温板房，购买烘干机、防寒衣等生活物资，改善了官兵战备执勤条件。

　　关心关爱军人军属。全国双拥办指导各地常态开展“情系边海防官兵”拥军优属活动，春节专项慰问边海防任务部队官兵，帮助官兵家庭办理老人就医、家属就业、子女入学等实事2万余项。浙江省宁波市利用直播平台“云带岗”帮助2000余名退役士兵就业，组织免费为义务兵父母体检，采取“互联网+”就业服务模式破解随军家属就业难题，立起尊崇军人、关爱军属的鲜明导向。

　　军爱民、民拥军，军民团结一家亲。地震突发时，洪水袭来时，山火蔓延时，子弟兵与人民群众并肩战斗、向险而行、生死与共；病毒肆虐时，军地医务工作者白衣披甲、合力阻击……在抵御自然灾害、应对重大突发事件等斗争中，军地军民众志成城、和衷共济，夺取了一次又一次伟大胜利。

　　党的二十大报告强调，要巩固发展军政军民团结。

　　新蓝图已经绘就，新号角已经吹响。让我们更加紧密地团结在以习近平同志为核心的党中央周围，进一步做好拥军优属、拥政爱民工作，不断巩固发展坚如磐石的军政军民团结，为全面建设社会主义现代化国家、全面推进中华民族伟大复兴而团结奋斗。

　　（新华社北京1月11日电 记者黄明、梅常伟）